Science重磅 | 免疫治疗为何有的人无效？问题或许出在肠道菌群身上！

免疫检查点抑制剂（immunecheckpoint blockade，ICB）是近年来肿瘤治疗研究的热门话题，2018年更是获得过诺贝尔生理学或医学奖。然而，许多癌症对ICB治疗并不敏感，患者之间应答率也存在差异。

尽管此前已有一系列的研究表明ICB治疗的效果取决于特定的肠道细菌，但这些细菌增强ICB治疗的确切分子机制仍然尚不清楚。

2020年8月13日，来自加拿大卡尔加里大学的Kathy D. McCoy团队在 Science 上在线发表了题为 Microbiome-derived inosine modulatesresponse to checkpoint inhibitor immunotherapy 的研究成果。该研究发现肠道微生物分泌的肌苷可增强免疫检查点抑制剂的治疗效果，为开发基于微生物的辅助疗法提供了新的思路。

图片来源：Science

1. 研究内容

1.1 什么细菌可增强免疫治疗的反应？

作者首先使用结直肠癌小鼠模型筛选与ICB反应性相关的潜在有益细菌。尽管在用ICB处理的小鼠和对照小鼠之间没有观察到粪便细菌的总体组成发生显着变化，但一些菌种却差异很大。通过对两组肿瘤进行厌氧培养，作者总共培养和鉴定出二十一种不同的细菌分离株，其中有7种细菌仅从ICB治疗的肿瘤中培养得到。

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为了评估在ICB处理过的小鼠的肿瘤中富集的分离细菌是否能够增强免疫治疗的效果，作者将5种不同的细菌单独移植进无菌小鼠体内，得到只带一种目标肠菌的小鼠。在测试的5种细菌中，假长双歧杆菌（B. pseudolongum），约翰逊乳杆菌（Lactobacillusjohnsonii）和龈乳杆菌（Olsenella）显著增强了抗CTLA-4治疗的效果。由于假长双歧杆菌的促进作用最为显著，作者选择它进行进一步的研究。

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1.2 细菌是如何增强免疫治疗反应的？

先前的研究表明某些细菌在肿瘤中聚集，在那里局部刺激免疫系统并通过有毒代谢产物杀死肿瘤细胞，但作者无法在异位肿瘤中检测到假长双歧杆菌，提示肿瘤中细菌的存在并不是增强ICB治疗所必需的，可能是肠道菌群分泌的可溶性因子在发挥作用。

为了证实这个问题，作者发现将只含假长双歧杆菌的荷瘤小鼠免疫治疗后的血清转入无菌荷瘤鼠后，可显著其增强免疫治疗的效果。

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那么血清中究竟是什么物质在发挥作用呢？血清样品的非靶向代谢组学分析发现，嘌呤代谢物肌苷是唯一在只含假长双歧杆菌的小鼠血清中含量明显升高的代谢物。先前的研究表明，肌苷与腺苷2A受体（A_2AR）结合，对Th1分化和体内抗肿瘤免疫起到抑制作用。然而，一小部分文献表明，肌苷类似物可能具有促炎作用，A_2AR信号传导可以维持小鼠Th1/抗肿瘤免疫力。

作者进一步的探究发现，这一矛盾的现象原来是由于肌苷的作用与具体情况有关，在存在外源性IFN-γ的情况下，肌苷会强烈促进naïve T细胞的Th1分化，而在没有IFN-γ的情况下，肌苷会抑制Th1分化。T细胞上A_2AR表达的缺乏降低了假长双歧杆菌的ICB促进作用。对无菌荷瘤小鼠进行抗CTLA-4治疗并使用CpG作为共同刺激时，口服或全身给予肌苷都可显著增强免疫治疗的效果。这些数据表明假长双歧杆菌的ICB促进作用是由肌苷介导的，并依赖于T细胞中的A_2AR信号传导。这一结果也在多种其他肿瘤模型中得到了证实。

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最后作者还分析了已发表的人类粪便微生物宏基因组学数据集，发现与对免疫治疗无反应的癌症患者相比，假长双歧杆菌在有反应的患者中得到富集（高达2.4倍），尽管在统计学上并不显著。

2. 研究总结

尽管先前已有多项研究表明肠道细菌与免疫检查点抑制剂的治疗效果增强相关，但其增强抗肿瘤免疫力的潜在机制尚不清楚。

在这篇文章中，作者分离了三种细菌，假长双歧杆菌，约翰逊乳杆菌和龈乳杆菌，发现它们在四种小鼠癌症模型中显着增强了免疫检查点抑制剂的效果。

机制上，肠道假长双歧杆菌通过代谢产物肌苷增强了免疫治疗的效果。肌苷的作用取决于腺苷A_2A受体的T细胞表达，并需要共刺激。

总的来说，本研究确定了一种通过免疫疗法激活的新型微生物代谢物-免疫调节通路，可为开发基于微生物的辅助疗法提供新的思路。

3. 参考文献

https://science.sciencemag.org/content/early/2020/08/12/science.abc3421?rss=1

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